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MELDUNG/598: Nachrichten aus Forschung und Lehre vom 07.09.12 (idw)


Informationsdienst Wissenschaft - idw - Pressemitteilungen

→  Neuer Angriffspunkt für Therapien
→  Hepatitis C-Viren nutzen Überlebensstrategie infizierter Zellen
      für eine chronische Infektion aus
→  Proteine in Darmbakterien erkennen die Zellenform



Julius-Maximilians-Universität Würzburg - 06.09.2012

Neuer Angriffspunkt für Therapien

Ein internationales Forschungsteam hat herausgefunden, wie die wichtige Proteinklasse der Adhäsions-GPCRs im Organismus ihre Arbeit verrichtet. Außerdem beschreiben die Wissenschaftler eine Stelle, an der sich die Proteine möglicherweise mit Medikamenten beeinflussen lassen.

Im Gehirn und im Immunsystem bilden sie wichtige Schaltstellen. Auch bei der Entwicklung von Herz und Blutgefäßen sowie bei weiteren Prozessen spielen sie eine bedeutende Rolle. Im Körper des Menschen gibt es 33 Varianten von ihnen, doch ihre Namen dürften nur einigen Experten bekannt sein. Die Rede ist von den "Adhäsions-G-Protein-gekoppelten Rezeptoren", kurz Adhäsions-GPCRs genannt.

Diese Proteine sitzen auf der Oberfläche von Zellen, nehmen dort Signale wahr und übertragen sie ins Zellinnere. Wenn sie nicht richtig funktionieren, tritt ihre Bedeutung deutlich zutage. Dann kommt es beispielsweise zum Usher-Syndrom, einer häufigen erblichen Hör- und Sehbehinderung. Oder zu einer Entwicklungsstörung des Gehirns, der "beidseitigen frontoparietalen Polymikrogyrie". Dabei kräuselt sich die Hirnrinde in unzähligen flachen Windungen; die Betroffenen leiden an Krampfanfällen, Bewegungsstörungen und einer verzögerten geistigen Entwicklung.

Angriffspunkt in Proteinstruktur identifiziert

Erstmals beschreibt nun ein internationales Forschungsteam einen molekularen Mechanismus, mit dem die Adhäsions-GPCRs Signale weiterleiten. Dabei kommt es zu einer "molekularen Umarmung" von zwei Rezeptorproteinen: Ein Partner empfängt das Signal und reicht es an den anderen weiter, der es schließlich in die Zelle schleust.

In ihrer Publikation im Journal "Cell Reports" zeigen die Wissenschaftler auch, an welcher molekularen Struktur sich die Rezeptoren berühren. An dieser Stelle könnten die Rezeptoren zukünftig gehemmt oder stimuliert werden, denn sie ist in allen bekannten Adhäsions-GPCRs vorhanden.

"Das ist ein wichtiger Fortschritt, denn bislang war nicht viel darüber bekannt, an welchen Orten die Adhäsions-GPCRs pharmakologisch zugänglich sein könnten", so Tobias Langenhan vom Physiologischen Institut der Universität Würzburg. Unter seiner Leitung hat das Forschungsteam aus Würzburg, Oxford, Leipzig und Braunschweig die neuen Erkenntnisse erarbeitet. Diese tragen künftig vielleicht dazu bei, Therapien gegen Entzündungen zu verbessern oder die Metastasierung von Krebszellen zu verhindern - denn auch bei diesem Krankheitsprozess sind Adhäsions-GPCRs im Spiel.

Viel versprechende Ziele für Medikamente

Zuversichtlich sind die Wissenschaftler in der Frage, ob sich die Adh äsions-GPCRs am Ende tatsächlich beeinflussen lassen. Denn die Proteine gehören zur Familie der GPCRs, deren Funktion mit Medikamenten exzellent verändert werden kann. "Pharmaka, die an GPCRs wirken, bilden rund 50 Prozent unseres heutigen Medikamentenarsenals in klinischen Therapien", sagt Langenhan. Bekannte Beispiele aus dieser Arzneigruppe: Beta-Blocker (Bluthochdruck), Anti-Histaminika (Allergien) und Wirkstoffe gegen die Parkinson-Krankheit.

"The GPS motif is a molecular switch for bimodal activities of Adhesion class G protein-coupled receptors", Simone Prömel, Marie Frickenhaus, Samantha Hughes, Lamia Mestek, David Staunton, Alison Woollard, Ioannis Vakonakis, Torsten Schöneberg, Ralf Schnabel, Andreas P. Russ, Tobias Langenhan, Cell Reports Vol. 2, Issue 2, Seiten 321-331, 30. August 2012, DOI: 10.1016/j.celrep.2012.06.015

Kontakt
Dr. Tobias Langenhan
Physiologisches Institut der Universität Würzburg
tobias.langenhan@uni-wuerzburg.de

Zu dieser Mitteilung finden Sie Bilder unter:
http://idw-online.de/de/image180602
Molekulare Umarmung zweier Adhäsions-GPCRs: Abgebildet ist ein Paar von Latrophilin-Molekülen, die nach einer Stimulation das Signal gegenseitig vom GPS-Proteinmotiv (blau) des einen Partners auf den membrandurchspannenden Abschnitt des anderen Partners übertragen und so die Information in die Zelle bringen.

Kontaktdaten zum Absender der Pressemitteilung stehen unter:
http://idw-online.de/de/institution99

Julius-Maximilians-Universität Würzburg, Robert Emmerich, 06.09.2012

Raute

Universitätsklinikum Heidelberg - 06.09.2012

Hepatitis C-Viren nutzen Überlebensstrategie infizierter Zellen für eine chronische Infektion aus

Wissenschaftler des Universitätsklinikums und der Universität Heidelberg zeigen: Viren profitieren vom Wechselspiel aktiver und passiver Phasen der Eiweißproduktion in infizierten Zellen / Veröffentlichung in der Fachzeitschrift "Cell, Host & Microbe"

Zellen wehren sich gegen Virusinfektionen, indem sie ihre eigene Eiweißproduktion stoppen - und damit gleichzeitig die Bildung neuer Viren. Diese Ruhephasen wechseln sich mit aktiven Phasen ab, in denen die Eiweißbildung wieder in Gang kommt, denn ein zu langes Abschalten führt zum Zelltod. Hepatitis C-Viren nutzen dieses Wechselspiel aus, um sich dauerhaft in der Zelle einzunisten, wie Wissenschaftler des Departments für Infektionskrankheiten am Universitätsklinikum Heidelberg und des BioQuant Center der Universität Heidelberg jetzt herausfanden. Die Forschungsergebnisse, die aktuell im Journal "Cell, Host & Microbe" veröffentlicht wurden, tragen grundlegend zum Verständnis des komplexen Wechselspiels bei der Etablierung einer chronischen Virusinfektion bei.

Geraten Körperzellen in Stress, z.B. durch eine eingeschränkte Versorgung mit Nährstoffen oder Sauerstoff, fahren sie die Neubildung zelleigener Eiweiße (Proteine) herunter. So sparen sie Energie, um notfalls Zellschäden reparieren und unter widrigen Bedingungen eine bestimmte Zeit überleben zu können. Eben dieser Schutzmechanismus wird auch aktiviert, wenn sich im Zellinnern bestimmte Viren wie etwa das Hepatitis C-Virus vermehren. Das ist sinnvoll: Die Viren zwingen die infizierte Wirtszelle dazu, neue Erreger nachzubauen. Dazu muss sie zunächst bestimmte Proteine herstellen, deren Bauanleitung sich auf dem Virenerbgut befindet. Drosselt die Zelle die Proteinproduktion, können auch keine neuen Viren entstehen. Wenn die Proteinproduktion jedoch sehr lange gehemmt wird, stirbt die Wirtszelle, was ebenfalls die Virusproduktion unterbindet, allerdings den Wirtsorganismus schädigt.

"Wir haben uns gefragt, warum trotz dieses Schutzmechanismus so viele Viren entstehen und wie es bei Infektionen mit bestimmten Viren wie etwa dem Hepatitis C-Virus zu einer Chronifizierung kommen kann", sagt Erstautorin Dr. Alessia Ruggieri, Abteilung Molekulare Virologie des Departments für Infektiologie. Bei einer chronischen Infektion versagt offensichtlich diese zelluläre Abwehr und die Infektion bleibt mitunter lebenslang bestehen. Nach Schätzungen der WHO leiden weltweit rund 170 Millionen Menschen an chronischer Hepatitis C. Sie tragen ein sehr hohes Risiko, an Leberzirrhose und Leberkrebs zu erkranken.

Zelle muss Eiweißproduktion wieder aufnehmen

Die Wissenschaftler studierten mit einer speziellen Mikroskopiertechnik die Vorgänge in lebenden, mit Hepatitis C-Viren infizierten Leberzellen. Dazu entwickelte ein Team um Privatdozent Dr. Karl Rohr, Leiter der Biomedical Computer Vision Group am BioQuant Center der Universität Heidelberg, ein neues Verfahren, um die Vorgänge im zeitlichen Verlauf verfolgbar zu machen. Als Marker für den aktivierten Schutzmechanismus dienten sogenannte Stress-Granula: Diese kleinen Körnchen bilden sich im Zellinnern, wenn die Proteinproduktion gestoppt wird, und lösen sich auf, wenn sie wieder in Gang kommt. Die Granula verrieten: In den infizierten Zellen wechseln sich beständig Phasen unterdrückter und aktiver Proteinproduktion ab.

Das Team identifizierte zudem die zwei Zellfaktoren, die den kontinuierlichen Wechsel kontrollieren: Die Protein-Kinase R erkennt bestimmte Zwischenstufen der Virusvermehrung und blockiert unmittelbar die Bildung weitere Proteine in der Zelle. Gleichzeitig wird auch ein Zellfaktor aktiviert, der die Blockade wieder aufhebt, die Protein-Phosphatase 1. "Mit Hilfe dieses Proteins kann die Zelle ihren Stoffwechsel vorübergehend wieder aufnehmen, andernfalls würde sie sehr schnell zugrunde gehen", erklärt Dr. Ruggieri. Da beide Faktoren in der infizierten Zelle kontinuierlich aktiv sind, läuft die Proteinproduktion nach kurzer Zeit wieder an, um dann erneut gestoppt zu werden; das System oszilliert.

Dieser beständige Wechsel zwischen aktiver und inaktiver Proteinproduktion reicht einerseits für eine effektive Vermehrung des Hepatitis C Virus aus, andererseits wird eine zu lange Hemmung der Proteinproduktion verhindert, so dass die Zelle nicht abstirbt. "Damit scheint dieser Pendelmechanismus eine chronische Infektion sogar zu begünstigen, da die Zellen trotz Virusinfektion überleben", sagt Professor Dr. Ralf Bartenschlager, Leiter der Abteilung für Molekulare Virologie am Department für Infektiologie. "Diese Ergebnisse sind ein wichtiges Puzzleteil, um die komplexe Interaktion zwischen Viren und Wirtszelle zu verstehen."

Literatur:
Alessia Ruggieri, Eva Dazert, Philippe Metz, Sarah Hofmann, Jan-Philip Bergeest, Johanna Mazur, Peter Bankhead, Marie-Sophie Hiet, Stephanie Kallis, Gualtiero Alvisi, Charles E. Samuel, Volker Lohmann, Lars Kaderali, Karl Rohr, Michael Frese, Georg Stoecklin, Ralf Bartenschlager:
Dynamic Oscillation of Translation and Stress Granule Formation Mark the Cellular Response to Virus Infection.
Cell Host & Microbe, Volume 12
Issue 1, 71-85, 19 July 2012

Internet:
http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/Molecular-Virology.104862.0.html

Kontakt:
Prof. Dr. Ralf Bartenschlager
Department für Infektiologie
Leitender Direktor der Abteilung Molekulare Virologie
E-Mail: Ralf.Bartenschlager@med.uni-heidelberg.de

Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Heidelberg
Krankenversorgung, Forschung und Lehre von internationalem Rang
Das Universitätsklinikum Heidelberg ist eines der größten und renommiertesten medizinischen Zentren in Deutschland; die Medizinische Fakultät der Universität Heidelberg zählt zu den international bedeutsamen biomedizinischen Forschungseinrichtungen in Europa. Gemeinsames Ziel ist die Entwicklung neuer Therapien und ihre rasche Umsetzung für den Patienten. Klinikum und Fakultät beschäftigen rund 11.000 Mitarbeiter und sind aktiv in Ausbildung und Qualifizierung. In mehr als 50 Departments, Kliniken und Fachabteilungen mit ca. 2.000 Betten werden jährlich rund 550.000 Patienten ambulant und stationär behandelt. Derzeit studieren ca. 3.600 angehende Ärzte in Heidelberg; das Heidelberger Curriculum Medicinale (HeiCuMed) steht an der Spitze der medizinischen Ausbildungsgänge in Deutschland.
www.klinikum.uni-heidelberg.de

Weitere Informationen finden Sie unter
http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/Molecular-Virology.104862.0.html

Zu dieser Mitteilung finden Sie Bilder unter:
http://idw-online.de/de/image180609
Zellen, die mit dem Hepatitis C-Virus infiziert sind (rot, wobei der Zellkern grün markiert ist) durchlaufen Stressphasen, erkennbar an den grünen Punkten. Diese Stress-Granula bilden sich im Zellinnern, wenn die Proteinproduktion gestoppt wird, und lösen sich auf, wenn sie wieder in Gang kommt.

Kontaktdaten zum Absender der Pressemitteilung Nr. 106 / 2012 stehen unter:
http://idw-online.de/de/institution665

Universitätsklinikum Heidelberg, Dr. Annette Tuffs, 06.09.2012

Raute

Technische Universität Dresden - 06.09.2012

Proteine in Darmbakterien erkennen die Zellenform

"Min-Protein-Wellen erkennen geometrische Figuren künstlicher Membranstrukturen"

Wissenschaftler aus Dresden, Boston und Saarbrücken haben in einer gemeinsamen Studie herausgefunden, wie spezielle Proteine des Darmbakteriums Escherichia Coli die Form der Zelle erkennen können. Diese Arbeit kann helfen, den Zellteilungsmechanismus in Escherichia Coli besser zu verstehen.

In Escherichia coli wird die Zellteilung wesentlich von den sogenannten FtsZ-Proteinen durchgeführt. Bevor es zur Teilung kommt, sammeln sich diese in der Zellmitte und bilden den Z-Ring, der die Mutterzelle in zwei Hälften teilt und die beiden zukünftigen Tochterzellen abschnürt. Aber woher wissen diese speziellen Strukturproteine, dass sie sich während Zellteilung in der Mitte ansiedeln sollen? Ihre Lokalisierung wird durch eine weitere Familie von Proteinen reguliert, durch die sogenannten Min-Proteine. Diese oszillieren zwischen den beiden Enden des stäbchenförmigen Bakteriums hin und her und konzentrieren sich dabei an den beiden Polkappen der Zelle, wohingegen die Zellmitte weitestgehend frei bleibt. Da die Min-Proteine FtsZ-Proteine blockieren, kann sich der Z-Ring nur in der Mitte der Mutterzelle ausbilden.

Um das räumliche und zeitliche Verhalten der Min-Proteine genauer zu studieren, haben Wissenschaftler des Biotechnologischen Zentrum der Technischen Universität Dresden (BIOTEC) der Arbeitsgruppe von Professorin Petra Schwille eine künstliche Membranumgebung geschaffen, mit der die Proteine wechselwirken können. Unter Zugabe von Energie in Form von Adenosintriphosphat (ATP), dem Energieträger aller biologischen Zellen, bildeten die Min-Proteine ebene Wellen aus, die sich über den künstlichen Membranteppich ausbreiten. In einer Kooperation mit dem Institut für Integrative Nanowissenschaften des Leibniz-Instituts für Festkörper- und Werkstoffforschung Dresden wurde das Ausbreitungsverhalten der Min-Protein-Wellen eingehender studiert, indem die künstlichen Membranen durch Gold-Mikrostrukturen in spezifische geometrische Formen gebracht wurden. "Bei unseren Messungen mit Min-Proteinen auf geometrisch geformten Membranen konnten wir beobachten, dass sich die ausbreitenden Wellen an der vorgegebenen Struktur ausrichten und offenbar somit die Geometrie quasi spüren können", erläutert Jakob Schweizer, der mit diesem Thema im Fachbereich Physik an der TU Dresden promoviert. "So haben wir zum Beispiel beobachtet, dass in rechteckigen Membranstrukturen die Wellen immer entlang der Diagonalen verlaufen, und in gekrümmten Formen können wir die Wellen sogar um die Ecke lenken." Die Arbeit, die diese Woche im Journal Proceedings of the National Academy of Sciences USA veröffentlicht wurde, ist die erfolgreiche Fortführung des Projekts von Dr. Martin Loose, Dr. Walter Seipp-Preisträger der TU Dresden 2011, der gegenwärtig an der Harvard Medical School forscht.

Bei den Min-Protein-Wellen handelt es sich wie bei vielen chemischen Wellen um ein Reaktions-Diffusions-System. Deren theoretische Erforschung hat in Dresden lange Tradition. Co-Autor Prof. Karsten Kruse von der Universität Saarbrücken hat sich bereits am Max-Planck-Institut für Physik Komplexer Systeme mit solchen Phänomenen beschäftigt. Die von seiner Arbeitsgruppe durchgeführten numerischen Simulationen der Min-Protein-Wellen in den geometrischen Membranstrukturen konnten nicht nur die experimentellen Arbeiten der Dresdner Wissenschaftler korrekt vorhersagen, sondern damit auch theoretische Modelle aus der früheren Studie bestätigen.

Weil die Messungen nicht in der biologischen Zelle, sondern in einer künstlichen Membranumgebung durchgeführt wurden, ist diese Arbeit dem Bereich Synthetische Biologie zuzuordnen, der in den letzten Jahren immer mehr Bedeutung für die biologische Grundlagenforschung erlangt hat. "Diese Studie zeigt, dass die Ansätze der synthetischen Biologie viel versprechend sind", sagt Professorin Petra Schwille. "Es ist in der Tat möglich, zelluläre Prozesse im Reagenzglas nachzubilden und dabei auch noch grundlegende Phänomene zu entdecken, die uns bei der Beobachtung sehr viel komplexerer biologischer Zellen verschlossen bleiben." Petra Schwille, bisher Professorin am BIOTEC, ist seit Mai Direktorin am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried. Mit ihren Mitarbeitern setzt sie dort die Erforschung der Min-Proteine und der synthetischen Biologie fort.

Die Studie ist zu finden:
www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1206953109

Das BIOTEChnologische Zentrum (BIOTEC) wurde 2000 als zentrale wissenschaftliche Einrichtung der Technischen Universität Dresden mit dem Ziel gegründet, modernste Forschungsansätze in der Molekular- und Zellbiologie mit den in Dresden traditionell starken Ingenieurswissenschaften zu verbinden. Innerhalb der TU Dresden nimmt das BIOTEC eine zentrale Position in Forschung und Lehre mit dem Schwerpunkt "Molecular Bioengineering und Regenerative Medizin" ein. Es trägt damit entscheidend zur Profilierung der TU Dresden im Bereich moderner Biotechnologie und Biomedizin bei. Die Forschungsschwerpunkte der internationalen Arbeitsgruppen bilden die Genomik, die Proteomik, die Biophysik, zelluläre Maschinen, die Molekulargenetik, die Gewebezüchtung und die Bioinformatik.

Zu dieser Mitteilung finden Sie Bilder unter:
http://idw-online.de/de/image180684
In dem Escherichia coli oszillieren Min-Proteine zwischen den beiden Enden des stäbchenförmigen Bakteriums. Auf künstlichen Membranen in Goldmikrostrukturen (Abbildung) folgen sie der Ausrichtung."

Kontaktdaten zum Absender der Pressemitteilung stehen unter:
http://idw-online.de/de/institution143

Technische Universität Dresden, Kim-Astrid Magister, 06.09.2012

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Quelle:
Informationsdienst Wissenschaft - idw - Pressemitteilung
WWW: http://idw-online.de
E-Mail: service@idw-online.de


veröffentlicht im Schattenblick zum 8. September 2012