Schattenblick →INFOPOOL →MEDIZIN → KRANKHEIT

DIABETES/1406: Glukosemessung und Insulinpumpe - Der Traum vom geschlossenen Kreislauf (DJ)


Diabetes-Journal 9/2010 - aktiv gesund leben

"Closed-Loop-System":
Traum vom geschlossenen Kreislauf

Von Dr. Andreas Thomas


Kombination von Glukosemessung und Insulinpumpe - endet das in einer künstlichen Bauchspeicheldrüse?


Der Traum jedes insulinbehandelten Diabetikers besteht in der Verwendung einer künstlichen Bauchspeicheldrüse, auch geschlossenes System oder Closed-Loop-System genannt. Nur eine auf der Messung der Glukose beruhende automatische Insulingabe würde ein von der Diabeteserkrankung nahezu unbeeinflusstes Leben gewährleisten. Das Closed-Loop-System würde alle im Zusammenhang mit der Blutzuckerregulation stehenden Aufgaben selbständig übernehmen. Soweit der Traum.


Was wird benötigt?

Was wird benötigt für ein geschlossenes System? Benötigt werden

• ein Glukosesensor, der die Glukosekonzentration im Körper misst, entweder im Blut oder im Gewebe, das von der zwischenzellulären Flüssigkeit durchströmt wird,

• eine Insulinpumpe, die auf ansteigende Glukosewerte mit der Abgabe von Insulin reagiert,

• gegebenenfalls Glukagon, das bei abfallenden Glukosewerten für die Erhöhung des Glukosespiegels sorgt, denn Glukagon erhöht die Glukosekonzentration, weil es die Leber zur Ausschüttung von Zucker stimuliert,

mathematische Algorithmen, die die notwendige Insulin- und gegebenenfalls auch Glukagondosierung berechnen und steuern - abhängig von den Glukosewerten.

In den letzten Jahren hat es eine umfangreiche Entwicklung gegeben, so dass wir an der Schwelle zur Realisierung des Closed-Loop stehen, nicht nur, wie bisher geschehen, unter Versuchsbedingungen, sondern auch als für die Patienten verfügbares System. Zu dessen Charakterisierung werden nachfolgend die einzelnen Komponenten und deren Entwicklungsstand dargestellt.


"CGM": mit Sensoren kontinuierlich Glukose messen

Das kontinuierliche Glukosemonitoring (CGM) kam 1999 erstmals mit dem System CGMS des Unternehmens Minimed auf den Markt. Dabei handelt es sich um einen Nadelsensor, den sich die Patienten selbständig in das Unterhautfettgewebe legen können. Das Messprinzip ähnelt der auf vielen Blutzuckerteststreifen umgesetzten Methode der elektrochemischen Umwandlung von Glukose mit Hilfe des Enzyms Glukoseoxidase (GOD). Weil alle fünf Minuten ein Glukosewert ermittelt wird, ergibt sich ein näherungsweise vollständiges Bild der Glukoseregulation im Körper. Der daraus resultierende Informationsgehalt geht weit über den der punktuellen Blutzuckermessungen hinaus. Allerdings wurden beim CGMS die gemessenen Glukosewerte nicht unmittelbar angezeigt; die Glukosedaten waren erst nach der 72 Stunden dauernden Messung über eine rückblickende Analyse der Messwerte verfügbar. Da der Patient die Glukosewerte nicht unmittelbar sehen kann, entsteht ein von ihm unbeeinflusstes Bild der Therapie. Folglich handelte es sich beim verblindeten CGMS um ein ausschließlich diagnostisches Verfahren, vergleichbar etwa mit der 24-Stunden-Blutdruckmessung. Auch das Nachfolgesystem iPro2 mit einer Messzeit von 144 Stunden arbeitet verblindet und ist ein diagnostisches Werkzeug in der Hand des Arztes.


Wichtig: aktuelle Werte!

Für die Anwendung unter Alltagsbedingungen ist für den Patienten allerdings die Anzeige aktueller Glukosewerte wesentlich. Mit dem Guardian Real-Time von Medtronic, dem Dexcom STS von Dexcom und dem Freestyle Navigator von Abbott stehen derzeit drei vergleichbare CGM-Systeme zur Verfügung. Benutzer können dabei jederzeit den Glukosewert sehen und auch, wie sich der Glukosespiegel verändert. Man kann unmittelbar beobachten, ob zum Beispiel

• die Gefahr einer Unterzuckerung besteht,
• zu hohe Glukosespitzen, insbesondere nach Mahlzeiten, auftreten,
• die Anpassung des Insulins zur Mahlzeit richtig erfolgte,
• auf erhöhte körperliche Aktivität mit der Aufnahme zusätzlicher Kohlenhydrate reagiert werden muss.

Für die Anwendung unter Alltagsbedingungen ist die Anzeige der aktuellen Werte wesentlich.


Unmittelbare Beeinflussung möglich

Weiterhin verfügbar sind einstellbare Alarmgrenzen für niedrige und hohe Glukosewerte. Durch Voralarme, die zu einer gewählten Zeit vor Erreichen dieser Grenzen auftreten, lassen sich solche Ereignisse im Prinzip sogar vermeiden. Damit ist die unmittelbare Beeinflussung des Glukosespiegels möglich, was die aktive Vermeidung von Unterzuckerungen und zu hohen Glukosewerten einschließt. Folglich greift diese Form von CGM unmittelbar in die Diabetestherapie ein. In mehreren kontrollierten Studien (JDRF-Studie, Real-Trend-Studie, STAR-3-Studie) konnte gezeigt werden, dass die fortlaufende Anwendung von Glukosesensoren zu einer Verringerung des HbA1c-Werts bei Typ-1-Diabetikern führt. Auch die Reduktion von Unterzuckerungen ließ sich zeigen - ein wichtiges Ergebnis, steigt doch normalerweise das Risiko für ein derartiges Ereignis mit niedrigerem HbA1c-Wert.


Insulinpumpen und deren Eigenschaften

Für die Zufuhr des Insulins im Rahmen eines Closed-Loop-Systems ist eine Insulinpumpe notwendig. Denkbar wäre dabei auch eine Pumpe, die in den Bauchraum des Körpers eingepflanzt wird. Allerdings haben sich solche Geräte nicht durchgesetzt; weltweit gibt es etwa 1000 implantierte Insulinpumpen. Der Grund: Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist ungünstig, denn ein technischer Defekt oder ein vorzeitiges Ende der Batterielaufzeit hätten jeweils einen operativen Eingriff zur Folge. Auch erfordert das Füllen von Insulin in die Pumpe ein Durchstechen der Bauchdecke.


Deutschland: 50.000 Pumpen

Die näherliegende Lösung für ein Closed-Loop-System besteht in der Verwendung einer externen Insulinpumpe, wie sie in Deutschland derzeit von etwa 50.000 Diabetikern genutzt wird. Diese Insulinpumpen wurden in den letzten zehn Jahren ebenfalls weiterentwickelt. Schon die alten Pumpenmodelle hatten Merkmale wie

• variables Basalratenprofil über den Tag, anpassbar an den individuellen Insulinbedarf,
• die Möglichkeit der zeitweisen Erhöhung und Absenkung der Basalrate, zum Beispiel bei und nach Sport, im
  Menstruationszyklus oder bei Fieber,
• die einfache Abgabe des Bolus zum Essen und zur Korrektur.

Moderne Insulinpumpen haben weitere für die Therapie bedeutsame Merkmale wie

• verschiedene Optionen bei der Bolusabgabe zur Anpassung des Insulins an Mahlzeiten mit sehr unterschiedlicher
  Zusammensetzung,
• einen integrierten Bolusrechner zur Ermittlung der richtigen Insulindosis unter Berücksichtigung des aktuellen
  Blutzuckerwerts, des Zielblutzuckerwerts und der nach vorangegangenen Insulingaben im Körper noch wirksamen
  Insulinmenge,
• mehrere programmierbare Basalratenprofile zur Anpassung an verschiedene Lebenssituationen (Schichtarbeit usw.).

Durch die subtile Anpassung des Insulins an den Insulinbedarf des Patienten hat die Insulinpumpentherapie (CSII - Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) gegenüber der intensivierten Insulintherapie (ICT) eine Reihe von Vorteilen im Sinne einer besseren Diabeteseinstellung: niedrigere HbA1c-Werte, geringere Rate an Unterzuckerungen, kleinere Glukoseauslenkungen nach dem Essen, geringere Glukoseschwankungen.


Stufenweise voran

Eine erste Stufe bei der Entwicklung des Closed-Loop-Systems ist das Zusammenführen von Glukosesensor und Insulinpumpe, ohne dass die Insulinabgabe durch den Sensor gesteuert wird. Erstmals realisiert wurde das 2007 bei der Paradigm Real-Time. Der optional an die Insulinpumpe Paradigm 522/722 per Funkschnittstelle ankoppelbare Glukosesensor sendet die aktuellen Glukosewerte auf das Display der Pumpe und stellt diese dort als Glukosekurve und Glukosewert dar. Weil unter der CSII nur kurzwirksames Insulin verwendet wird, bietet diese von allen Formen der Insulinbehandlung die meisten Möglichkeiten einer zeitnahen Beeinflussung der Insulindosierung. Gegenüber der ICT bietet sie eine Beeinflussung der basalen Insulinversorgung und verschiedene Bolusoptionen. Das setzt aber eine dynamische Messung des Glukoseverlaufs voraus, die CGM lückenlos bietet. Selbst wenn in dieser Stufe der Sensor die Pumpe noch nicht steuert, so ist die sich ergebende sensorunterstützte Pumpentherapie (SuP) die derzeit beste Möglichkeit der Insulinbehandlung. Mehrere hochgradige Studien belegen deren Vorteil gegenüber der ICT und auch der CSII.


Sensor nimmt Einfluss

Eine zweite Entwicklungsstufe ist die Beeinflussung der Insulinabgabe durch den Glukosesensor im Fall einer Unterzuckerung, die als eine kritische Stoffwechselsituation anzusehen ist. Der Glukosesensor steuert zwar noch nicht die Insulinpumpe, schaltet aber in diesem kritischen Fall die Insulinzufuhr ab. Dazu wird ein Glukosewert eingestellt, bei dem die Pumpe Alarm gibt; das könnten Werte knapp vor Erreichen der Schwelle zur Unterzuckerung sein (70 mg/dl, 3,9 mmol/l). Wenn die Pumpe Alarm gibt und der Patient diesen nicht hört und bestätigt, schaltet die Pumpe die Insulinversorgung selbständig für 120 Minuten ab. Danach schaltet sie die Insulinabgabe automatisch wieder ein. Schwere Unterzuckerungen sind damit vermeidbar. Diese Stufe ist mit dem System Paradigm Veo ebenfalls bereits in einem auf dem Markt erhältlichen Produkt umgesetzt.

Die dritte Stufe bestünde in einem teilweisen Closed-Loop, zum Beispiel zur Steuerung der Insulinabgabe in der Nacht, in der es normalerweise nicht zu schnellen Veränderungen im Glukosespiegel kommt. Das setzt aber bereits voraus, dass die aktuellen Glukosewerte für die Steuerung der Insulinversorgung genutzt werden. Eine weitere Zwischenstufe wäre die halbautomatische Insulinabgabe, bei der der Patient in das System Informationen zu Mahlzeiten oder zu körperlicher Aktivität eingibt.


Der aktuelle Stand

Die Realisierung des gewünschten Closed-Loop-Systems wäre dann die vollautomatische Steuerung der Insulinzufuhr. Da Insulinpumpen und Glukosesensoren verfügbar sind, fragt man sich: Was hat die Marktfähigkeit eines solchen Systems bisher verhindert?

Die große Herausforderung besteht in der Software, also der Entwicklung des Algorithmus, der die Insulinabgabe aufgrund der Glukosewerte berechnet. Das ist einerseits dadurch bedingt, dass das Insulin anders als im gesunden Organismus über das Unterhautfettgewebe abgegeben wird. Andererseits wirkt es entsprechend seiner pharmakologisch bedingten Freisetzung - das heißt, es muss im Grunde vorausbestimmt werden, wie das Insulin in den nächsten zwei bis drei Stunden den Glukosespiegel beeinflusst. Das ist auch davon abhängig, was der Insulinpumpenträger bisher getan und gegessen hat und was er in den kommenden zwei bis drei Stunden tun wird. Diese vorausschauende Berechnung der Glukoseregulierung ist schwierig und bedarf ausgeklügelter Algorithmen.


Probleme: Datenmenge und Wirkdauer der Insuline

Natürlich sind die Algorithmen bekannt, es gibt aber zwei Limitierungen: Die Unterbringung der damit verbundenen Rechenkapazität in einer kleinen Recheneinheit, die in die Pumpe oder in einen Handcomputer passt, und die zu lange Wirkung der derzeit auf dem Markt verfügbaren Insuline. Letzteres verlängert die notwendige Voraussagezeit und erhöht damit die Unsicherheit. Möglicherweise bietet die zusätzliche Zufuhr des den Glukosespiegel erhöhenden Hormons Glukagon eine Lösung, was das System aber verkompliziert. Derzeit gibt es mehrere internationale Forschungsprojekte (z. B. das europäische Projekt AP@home), die sich hauptsächlich mit der Entwicklung der Algorithmen für das System befassen. Auch Unternehmen wie Medtronic und Johnson & Johnson arbeiten daran als Forschungsschwerpunkt.

Weiterhin ist in naher Zukunft mit ultrakurzwirkenden Insulinen zu rechnen, was die Unsicherheit in der Voraussage der Glukosewerte herabsetzen wird. Die Entwicklung des Closed-Loop-Systems, des Zusammengehens von Insulinzufuhr und Glukosemessung, macht deutliche Fortschritte, nachdem sie über viele Jahre nur eine Vision darstellte. Mit der sensorunterstützten Pumpentherapie ist ein wichtiger Zwischenschritt auf dem Weg dorthin bereits Realität.

In naher Zukunft ist mit ultrakurzwirkenden Insulinen auf dem Markt zu rechnen.

Zu den Kosten: CGM kostet derzeit etwa 11 € pro Tag, wenn es im Zusammenhang mit der Insulinpumpe Paradigm Veo im Sinne der SuP betrieben wird. Die als normale Insulinpumpe fungierende Paradigm wird bei entsprechender Indikation für die CSII verordnet und von der Krankenkasse bezahlt. Die zusätzlichen CGM-Kosten entstehen durch den Transmitter und die Glukosesensoren, die bisher nur in Einzelfällen von der Krankenkasse getragen werden. Eine bei entsprechender Indikation generelle Kostenübernahme gibt es derzeit nicht. Entsprechende Diskussionen, auch über die Arbeitsgemeinschaft diabetologische Technologie (AGDT) der DDG, sind im Fluss.

Ob und wie ein zukünftiges Closed-Loop-System bezahlt werden wird, ist nicht abschätzbar. Sicher muss herauskommen, dass ein betreffender Patient davon deutlich profitiert und sich im günstigsten Fall eine Kosteneinsparung ergibt, zum Beispiel durch die Vermeidung von häufigen Notarzteinsätzen nach schweren Unterzuckerungen.


*


Insulinpumpenträger? Dann machen Sie mit!

Das Insulinpumpenregister der "Arbeitsgemeinschaft diabetologische Technologie"

Die Behandlung des Typ-1-Diabetes erfolgt zumeist mit ICT oder mit Insulinpumpentherapie (CSII), die es seit 1977 in Deutschland gibt. Sie ist für viele eine effektive und sichere Technik, Diabetesprobleme wie starke Stoffwechselschwankungen, häufige und schwere Unterzuckerungen (gerade nachts) und zu hohe morgendliche Nüchternwerte zu vermeiden. Für Schichtarbeiter oder Menschen mit unterschiedlichen körperlichen Belastungen im Tagesverlauf kann die CSII unverzichtbar sein. Für Kinder mit Diabetes und deren Familien ist die Therapie oft eine Segen. Die Arbeitsgemeinschaft diabdtologische Technologie (AGDT) der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) hat sich die wissenschaftliche und praktische Begleitung der Pumpentherapie zur Aufgabe gemacht. Das Projekt Pumpenregister der AGDT gibt es seit 2009. Es verfolgt das Ziel, diese Therapie möglichst umfassend zu dokumentieren. Zu gering sind unsere bisherigen Informationen über die Motive, die medizinischen und sozialen Hintergründe, die zum Beginn einer Insulinpumpentherapie führen. Bisher wurden der individuelle Nutzen sowie die psychischen und gesellschaftlichen Auswirkungen einer CSII für den Anwender nur unzureichend oder überhaupt nicht erfasst. Dringend erforderlich ist daher die Mitwirkung aller Nutzer von Insulinpumpen.

Die Teilnahme am Pumpenregister ist freiwillig und unentgeltlich. Die Datenerfassung unterliegt dem. Datenschutz, die Datenspeicherung erfolgt anonym. Eine Weitergabe personenbezogener Daten an Dritte ist ausgeschlossen. Für das gesamte Projekt liegt das positive Votum einer universitären Ethikkommission vor.

Von den Kostenträgern wird oft der Nutzen einer Pumpentherapie angezweifelt bzw. nur eine Verbesserung des HbA1c-Werts erwartet. Durch das Pumpenregister soll es nun gelingen, zuverlässige Daten zur Pumpenanwendung in Deutschland zu sammeln und statistisch auszuwerten. Erstmals wird systematisch nach der Zufriedenheit der Anwender und deren persönlichen Vorteilen durch die Therapie gefragt. Ergeben sich klare Verbesserungen in der Stoffwechsellage, der Lebensqualität, der Therapietreue? Neben der epidemiologischen Dimension werden sich auch Vorteile für jeden einzelnen Pumpennutzer ergeben.

Für die Beantragung einer Folgepumpe, die immer schwieriger wird, soll er in Zukunft seinen persönlichen Datensatz abrufen und verwenden können. Die Erfassungsbögen für das Pumpenregister liegen derzeit den neu ausgegebenen Insulinpumpen aller Pumpenhersteller bei, sie können aber auch von der Homepage der AGDT ausgedruckt werden. Das vollständige Ausfüllen des Bogens benötigt wenige Minuten. Der Versand an die AGDT ist kostenfrei. Die Dateneingabe erfolgt zentral am Herz- und Diabeteszentrum NRW in Bad Oeynhausen, die anonymisierte Datenverarbeitung an der Universität Ulm (Prof. Dr. Holl). Die statistischen Ergebnisse aus dem Pumpenregister werden auf den Jahrestagungen der DDG veröffentlicht. Die Homepage der AGDT (www.diabetes-technologie.de) gibt Auskunft über die personelle Struktur und die aktuellen Aktivitäten der Arbeitsgemeinschaft. Hier sind auch die Antragsunterlagen zur Teilnahme am Insulinpumpenregister hinterlegt.

Dr. Dr. med. Wulf Quester,
Verantwortlicher für das AGDT-Register

Unter www.diabetes-technologie.de gibt es die Formulare zur Teilnahme am Insulinpumpenregister.


Kontakt
Dr. Andreas Thomas
E-Mail: andreas.thomas@medtronic.com


Bildunterschriften der im Schattenblick nicht veröffentlichten Abbildungen der Originalpublikation:

Geschlossener Kreislauf oder "Closed-Loop": Noch nicht realisiert, aber es gibt bereits Insulinpumpen (rechts) mit der Option zum kontinuierlichen Glukosemessen mit Sensor und Transmitter.

Grafik: Zusammengehen von Insulinzufuhr und Glukosemessung zum Closed-Loop-System: Nach vielfältigen Entwicklungen beider Technologien ist diese Vision in greifbare Nähe gerückt.

Bei kleinen Kindern ist der Einsatz von CGM wertvoll, weil die Kinder selbst schlecht auf Unterzuckerungen hinweisen können.

Das geschlossene System für einen unbeschwerten Umgang mit dem Diabetes: Große Herausforderung ist die Entwicklung der Software, mit der berechnet werden soll, wie viel Insulin aufgrund welchen gemessenen Werts abgegeben werden soll.


*


Quelle:
Diabetes-Journal 9/2010, Seite 22 - 27
Herausgeber: Verlag Kirchheim + Co GmbH
Kaiserstr. 41, 55116 Mainz
Tel.: 06131/960 70 30, Fax: 06131/960 70 90
E-Mail: info@kirchheim-verlag.de
Internet: www.diabetes-journal.de

Das Diabetes-Journal erscheint monatlich.
Einzelheft: 3,80 Euro
Jahres-Abonnement: 39,00 Euro

Diabetes-Journal gibt es auch auf CD als
Daisy/MP3-Hörzeitschrift für Blinde und Sehbehinderte:
Westdeutsche Blindenhörbücherei
Harkortstr. 9, 48163 Münster, Tel.: 0251/71 99 01


veröffentlicht im Schattenblick zum 16. Oktober 2010